Studio AMEERA-3: Il Ruolo di Amcenestrant nel Carcinoma Mammario Avanzato ER-Positivo, HER2-Negativo

Fausto Petrelli

ASST Bergamo Ovest, Treviglio (BG)

Take Home Message:

Lo studio AMEERA-3 ha valutato l’efficacia di amcenestrant, un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) somministrato per via orale, nel carcinoma mammario avanzato recettore degli estrogeni positivo (ER+), HER2-negativo. Lo studio ha concluso che amcenestrant non ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alle terapie endocrine standard nella popolazione generale di pazienti. Tuttavia, un sottogruppo di pazienti con mutazioni del gene ESR1 ha mostrato una tendenza verso un miglioramento della PFS con amcenestrant, indicando un potenziale ruolo per questo farmaco in pazienti selezionati geneticamente. Nonostante la mancanza di un beneficio generale, il profilo di sicurezza gestibile e la potenziale efficacia in sottogruppi specifici sottolineano la necessità di ulteriori ricerche su strategie di trattamento personalizzate in questa popolazione di pazienti.

Abstract:

Lo studio AMEERA-3 rappresenta un’importante esplorazione nel trattamento del carcinoma mammario avanzato recettore degli estrogeni positivo (ER+), HER2-negativo, una malattia spesso complicata dalla resistenza acquisita alle terapie endocrine. Questo trial randomizzato di fase II, a etichetta aperta, è stato progettato per confrontare l’efficacia di amcenestrant, un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) somministrato per via orale, rispetto alle terapie endocrine standard in pazienti che avevano già ricevuto fino a due precedenti linee di trattamento endocrino. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), con endpoint secondari che includevano la sopravvivenza globale, il tasso di risposta obiettiva e la sicurezza.

Lo studio non ha riscontrato un miglioramento significativo della PFS mediana con amcenestrant (3,6 mesi) rispetto alla terapia standard (3,7 mesi) nell’intera popolazione studiata. Tuttavia, è stata osservata una tendenza verso un miglioramento della PFS nei pazienti con mutazioni ESR1 (3,7 mesi contro 2,0 mesi), sebbene questa differenza non fosse statisticamente significativa. Il profilo di sicurezza di amcenestrant era comparabile a quello delle terapie tradizionali, con eventi avversi comuni come nausea e vomito.

Questi risultati suggeriscono che, sebbene amcenestrant possa non offrire benefici sostanziali rispetto alle terapie esistenti nella popolazione generale, potrebbe avere un ruolo nel trattamento di pazienti con specifiche mutazioni genetiche, enfatizzando l’importanza della medicina personalizzata nel carcinoma mammario avanzato. Ulteriori studi, in particolare in combinazione con terapie mirate come gli inibitori CDK4/6, sono necessari per chiarire completamente il potenziale di amcenestrant in gruppi di pazienti selezionati.

Lo studio AMEERA-3 rappresenta un importante passo nella ricerca di nuove terapie per il carcinoma mammario avanzato recettore degli estrogeni positivo (ER+) e HER2-negativo, una malattia che, nonostante i progressi terapeutici, continua a presentare sfide significative a causa della resistenza endocrina acquisita. Questo tipo di tumore è caratterizzato da una dipendenza dai segnali estrogenici per la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali. Tuttavia, molte pazienti sviluppano resistenza ai trattamenti endocrini standard, come gli inibitori dell’aromatasi e il tamoxifene, rendendo necessario lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Amcenestrant, un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) somministrato per via orale, era già stato testato con successo in studi precedenti per la sua capacità di bloccare la segnalazione estrogenica, anche in presenza di mutazioni nel gene ESR1, che sono note per conferire resistenza a molte terapie endocrine tradizionali. Tuttavia, lo studio AMEERA-3, un trial di fase II, aveva come obiettivo valutare l’efficacia di amcenestrant rispetto alle terapie endocrine standard in una popolazione di pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+/HER2-.

Disegno dello Studio e Obiettivi

AMEERA-3 è stato condotto come uno studio randomizzato, open-label, a livello internazionale, coinvolgendo pazienti affette da carcinoma mammario avanzato ER+/HER2- che avevano già ricevuto fino a due precedenti linee di terapia endocrina. Questo disegno è stato scelto per riflettere la pratica clinica reale, dove le pazienti spesso ricevono più linee di trattamento nel corso della loro malattia. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere amcenestrant o una terapia endocrina di scelta del medico, tra cui fulvestrant, inibitori dell’aromatasi o tamoxifene, consentendo così una comparazione diretta tra il nuovo trattamento e le opzioni terapeutiche standard. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), una misura di quanto tempo le pazienti vivono senza che la loro malattia progredisca. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale, il tasso di risposta obiettiva e la sicurezza del farmaco, fornendo un quadro completo dell’efficacia e tollerabilità di amcenestrant.

Risultati Principali

I risultati dello studio hanno dimostrato che amcenestrant non ha migliorato significativamente la PFS rispetto alle terapie endocrine standard. La PFS mediana è stata di 3,6 mesi per il gruppo trattato con amcenestrant, mentre nel gruppo di controllo è stata di 3,7 mesi. Questi dati indicano che amcenestrant non ha fornito un beneficio significativo per l’intera popolazione di pazienti studiata. Tuttavia, è interessante notare che in un sottogruppo di pazienti con mutazioni del gene ESR1, il farmaco ha mostrato una tendenza verso un miglioramento della PFS rispetto alla terapia standard, con una PFS di 3,7 mesi rispetto ai 2 mesi del gruppo di controllo. Sebbene questa differenza non fosse statisticamente significativa, suggerisce un possibile ruolo per amcenestrant nei pazienti con specifiche mutazioni genetiche. Questi risultati, pur non raggiungendo la significatività statistica, indicano che amcenestrant potrebbe avere un’efficacia potenziale in sottogruppi di pazienti che necessitano di trattamenti personalizzati basati sul loro profilo genetico.

Profilo di Sicurezza

Il profilo di sicurezza di amcenestrant è stato complessivamente gestibile, con un numero simile di eventi avversi gravi rispetto alle terapie endocrine tradizionali. Gli eventi avversi più comuni sono stati nausea e vomito, che si sono verificati rispettivamente nel 20,3% e 19,6% dei pazienti trattati con amcenestrant, ma questi eventi sono stati generalmente di grado lieve o moderato. Gli eventi avversi di grado ≥3 si sono verificati nel 21,7% dei pazienti nel gruppo amcenestrant, rispetto al 15,6% nel gruppo di controllo, indicando una tollerabilità simile a quella delle terapie endocrine tradizionali. Questo profilo di sicurezza è particolarmente rilevante considerando che le pazienti con carcinoma mammario avanzato spesso ricevono trattamenti a lungo termine, rendendo la tollerabilità del trattamento un fattore cruciale nella gestione della malattia.

Implicazioni Cliniche

Lo studio AMEERA-3 solleva importanti questioni sul ruolo degli SERD orali come amcenestrant nel trattamento del carcinoma mammario avanzato. Sebbene i risultati globali non abbiano dimostrato un chiaro beneficio rispetto alla terapia standard, il potenziale vantaggio osservato nei pazienti con mutazioni ESR1 suggerisce che questa classe di farmaci potrebbe avere un ruolo più definito nei pazienti selezionati in base a specifici biomarcatori genetici. Questo sottolinea l’importanza di una medicina di precisione, dove i trattamenti sono adattati in base alle caratteristiche genetiche individuali dei pazienti. L’analisi dei sottogruppi nello studio AMEERA-3 suggerisce che amcenestrant potrebbe essere particolarmente utile in pazienti con mutazioni ESR1, un’area che merita ulteriori studi.

Prospettive Future

Sebbene i risultati di AMEERA-3 non siano stati eclatanti, lo studio offre spunti per futuri sviluppi. In particolare, è necessario esplorare ulteriormente l’efficacia di amcenestrant in combinazione con terapie mirate, come gli inibitori CDK4/6, già ampiamente utilizzati nella pratica clinica per il trattamento del carcinoma mammario avanzato. Gli studi futuri dovrebbero anche concentrarsi su pazienti con mutazioni ESR1, poiché questo gruppo potrebbe trarre un maggiore beneficio da amcenestrant rispetto alla popolazione generale. Inoltre, è fondamentale continuare a investigare nuovi biomarcatori che potrebbero predire la risposta a SERD come amcenestrant, facilitando un approccio terapeutico più mirato e personalizzato.

In sintesi, lo studio AMEERA-3 ha evidenziato che amcenestrant, pur non superando le terapie endocrine standard in termini di PFS nella popolazione complessiva, potrebbe rappresentare un’opzione promettente per i pazienti con mutazioni specifiche, aprendo la strada a trattamenti più personalizzati nel carcinoma mammario avanzato. La ricerca futura dovrebbe continuare a esplorare l’integrazione di SERD orali nei regimi terapeutici esistenti, con particolare attenzione alle combinazioni con altre terapie mirate e alla stratificazione dei pazienti in base ai profili genetici per massimizzare i benefici clinici.

Refences

1. Tolaney SM, Chan A, Petrakova K, et al. AMEERA-3: Randomized Phase II Study of Amcenestrant (Oral Selective Estrogen Receptor Degrader) Versus Standard Endocrine Monotherapy in Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2023;41(24):4014-4024. doi:10.1200/JCO.22.02746

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